5月21日，國際著名學(xué)術(shù)期刊《Cell》在線發(fā)表了同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院干細(xì)胞臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化中心、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院再生醫(yī)學(xué)系孫毅教授和李思光教授為共同通訊作者，羅玉萍教授、Volkan Coskun、梁愛斌教授、俞玨華、程黎明教授等為共同第一作者的研究論文“Single-cell transcriptome analyses reveal signals to activate dormant neural stem cells in the ependyma”。該論文采用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組技術(shù)首次揭示了室管膜靜息態(tài)神經(jīng)干細(xì)胞激活的信號途徑。自然《Nature》雜志也將以“Signals to activate dormant neural stem cells identified”為題對此進(jìn)行亮點(diǎn)介紹。該論文為同濟(jì)醫(yī)院干細(xì)胞研究團(tuán)隊(duì)繼2013年在《Nature》雜志發(fā)表論文后又一重要成果，該成果也是同濟(jì)大學(xué)校長裴鋼院士倡導(dǎo)的現(xiàn)代轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)新模式下的重大創(chuàng)新成果，基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)學(xué)緊密結(jié)合， 瞄準(zhǔn)臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域神經(jīng)再生難點(diǎn)的關(guān)鍵科學(xué)問題，采用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組技術(shù)首次揭示了成體中樞神經(jīng)系統(tǒng)室管膜靜息態(tài)神經(jīng)干細(xì)胞激活的信號途徑。其主要?jiǎng)?chuàng)新意義有兩方面。

　　創(chuàng)新意義之一：首次揭示中樞神經(jīng)室管膜靜息態(tài)神經(jīng)干細(xì)胞激活的信號途徑，為人類攻克神經(jīng)系統(tǒng)損傷與退變等打下重要理論基礎(chǔ)

　　神經(jīng)干細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)中的一類具有自我更新能力，能夠分化產(chǎn)生神經(jīng)組織中不同細(xì)胞類型的細(xì)胞。大量研究表明，哺乳動(dòng)物中的成體神經(jīng)發(fā)生貫穿整個(gè)生命過程，對于神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、神經(jīng)組織穩(wěn)態(tài)的維持和損傷的修復(fù)起著重要的作用。神經(jīng)干細(xì)胞的功能失調(diào)與許多神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

　　由于成體神經(jīng)干細(xì)胞數(shù)量稀少，所處環(huán)境復(fù)雜，使得在體識(shí)別、解析成體神經(jīng)干細(xì)胞的分子特征及示蹤成體干細(xì)胞的分化譜系面臨巨大的挑戰(zhàn)。該項(xiàng)研究采用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析技術(shù)和權(quán)重基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)(WGCNA)研究成年小鼠前腦神經(jīng)發(fā)生區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞，揭示了室管膜區(qū)靜息態(tài)神經(jīng)干細(xì)胞、激活態(tài)神經(jīng)干細(xì)胞及不同分化階段神經(jīng)細(xì)胞的表達(dá)譜特征，解析了神經(jīng)干細(xì)胞激活的信號途徑，發(fā)現(xiàn)VEGF信號通路參與了靜息態(tài)神經(jīng)干細(xì)胞的激活，這些研究成果為闡明哺乳動(dòng)物成體神經(jīng)發(fā)生的機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

　　迄今的研究表明，成體神經(jīng)發(fā)生主要存在于腦內(nèi)兩個(gè)狹小的區(qū)域：側(cè)腦室的室管膜下區(qū)(SVZ)和海馬齒狀回顆粒下區(qū)(SGZ)。本研究發(fā)現(xiàn)，除上述干細(xì)胞集中分布區(qū)外，整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)室管膜區(qū)域也存在豐富的神經(jīng)干細(xì)胞。VEGF和bFGF可以促進(jìn)這些神經(jīng)干細(xì)胞的譜系分化和遷移，從而有可能促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的再生與修復(fù)。這些研究成果為基于內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病及神經(jīng)損傷提供了新的科學(xué)依據(jù)。

　　創(chuàng)新意義之二：首次成功采用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組技術(shù)測序與分析單個(gè)體細(xì)胞，為臨床細(xì)胞治療等精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)構(gòu)建了必要技術(shù)體系

　　該論文在本團(tuán)隊(duì)2013年在《Nature》文章中采用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析人類早期胚胎發(fā)育 (約430pg 總RNA/卵母細(xì)胞)的基礎(chǔ)之上，對單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析的一些關(guān)鍵技術(shù)問題做了進(jìn)一步的革新， 挑戰(zhàn)了單個(gè)體細(xì)胞RNA總量小(約10pg total RNA) 而難于進(jìn)行有效RNA測序的極限。 與之前的發(fā)表的工作不同，本研究做了RNA測序可重復(fù)性, 檢測飽和度，及必要測序深度的考量。 該項(xiàng)成果及技術(shù)進(jìn)步對單細(xì)胞RNA測序這個(gè)新興技術(shù)在未來細(xì)胞生物學(xué)轉(zhuǎn)化及應(yīng)用于臨床精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，包括腦科學(xué)研究、干細(xì)胞研究及腫瘤生物學(xué)等有至關(guān)重要的意義。

　　本研究得到科技部973項(xiàng)目、科技部國際合作項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金委的基金資助。

　　由于創(chuàng)傷等原因，人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元可能受損、壞死或丟失。一旦出現(xiàn)這種情況，神經(jīng)元將不能再生，中樞神經(jīng)系統(tǒng)或永遠(yuǎn)喪失功能。有沒有另外一條通道，可以讓我們找回“迷失”的神經(jīng)元?全球很多科學(xué)家正在投身這一研究。北京時(shí)間昨天凌晨，國際著名學(xué)術(shù)期刊《Cell》在線發(fā)表了同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院干細(xì)胞臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化中心等研究團(tuán)隊(duì)的最新研究報(bào)告。在報(bào)告中，上海醫(yī)學(xué)科學(xué)家首次在人腦的“第四腦室”找到了鮮為人知的神經(jīng)干細(xì)胞。這一研究成果被認(rèn)為在神經(jīng)退行性病變和神經(jīng)損傷的治療中具有里程碑的重要意義。

　　在此次由同濟(jì)醫(yī)院干細(xì)胞臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化中心、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院再生醫(yī)學(xué)系孫毅教授和李思光教授為共同通訊作者、羅玉萍等為第一作者的相關(guān)研究論文中，專家指出，神經(jīng)元就像跟隨我們一輩子的“朋友”，假如受損就會(huì)不可逆的壞死或者丟失?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展至今，仍然無法讓神經(jīng)細(xì)胞再生。因此諸如脊髓損傷后導(dǎo)致的截癱、腦中風(fēng)后遺留的軀體運(yùn)動(dòng)和感覺功能障礙等，在臨床治療中都不能發(fā)生根本性逆轉(zhuǎn)。目前所有的治療，也只能是基于延緩疾病的進(jìn)展及恢復(fù)尚未完全壞死的神經(jīng)細(xì)胞的功能。不過，孫毅說，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)還存在著一個(gè)“湖泊”，“湖泊”的邊上悄悄地孕育著再生的種子---神經(jīng)干細(xì)胞。神經(jīng)干細(xì)胞具有分裂潛能和自我更新能力，但它們在通常情況下處于靜息的“睡眠”狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體接收到損傷信號后，神經(jīng)干細(xì)胞會(huì)被激活。然而，受傷激活后的干細(xì)胞并不能還原恢復(fù)一個(gè)原來的神經(jīng)元給我們，而是朝著膠質(zhì)細(xì)胞的方向分化，形成瘢痕?！耙坏┠z質(zhì)瘢痕形成，中樞神經(jīng)功能會(huì)永久喪失?！睂O教授說。

　　有沒有另外一個(gè)不為人知的地方，還暗藏著可能被“拯救”的神經(jīng)細(xì)胞?目前全球有很多科學(xué)家都在苦苦尋覓。孫毅團(tuán)隊(duì)則搶先在一個(gè)叫作“第四腦室”的地方發(fā)現(xiàn)了線索---那里的室管膜區(qū)域也存在豐富的神經(jīng)干細(xì)胞。孫毅說，中樞神經(jīng)損傷再生的一個(gè)新思路是重建新生神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，讓干細(xì)胞還原成神經(jīng)元而非膠質(zhì)瘢痕。為了進(jìn)一步探尋這一區(qū)域干細(xì)胞被激活的信號途徑，團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地采用了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄分析技術(shù)，即給每一個(gè)細(xì)胞安上全息“身份證”，以逐一開展精準(zhǔn)觀察和檢測。

　　中國每年由于大腦和脊髓損傷導(dǎo)致的癱瘓、二便失禁、失語等后遺癥者大約為200萬人，這些患者生活不能自理，給家庭帶來不幸，給社會(huì)造成巨大損失。澎湃新聞近日從同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲悉，該學(xué)院再生醫(yī)學(xué)系孫毅教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)新研究，或能幫助中風(fēng)、帕金森患者以及上述這個(gè)龐大的不幸人群減少痛苦。

　　發(fā)現(xiàn)豐富的神經(jīng)干細(xì)胞 澎湃新聞從同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院獲悉，5月22日凌晨，國際著名學(xué)術(shù)期刊《Cell》在線發(fā)表了由上海市同濟(jì)醫(yī)院干細(xì)胞臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化中心、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院再生醫(yī)學(xué)系孫毅教授和李思光教授為共同通訊作者，羅玉萍等為第一作者的相關(guān)研究論文。

　　該研究團(tuán)隊(duì)首次在一個(gè)被稱之為“第四腦室室管膜”的區(qū)域內(nèi)，發(fā)現(xiàn)存在有豐富的、以前“不為人知”的神經(jīng)干細(xì)胞。該發(fā)現(xiàn)將拓展人們對腦中風(fēng)等神經(jīng)損傷以及老年癡呆等神經(jīng)退行性疾病中如何運(yùn)用干細(xì)胞修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的認(rèn)識(shí)，為利用干細(xì)胞技術(shù)尋找新的、有效的治療手段打下了重要理論基礎(chǔ)，為臨床細(xì)胞治療等精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)構(gòu)建了必要的技術(shù)體系。

　　身患帕金森綜合征的前拳王阿里，因頸椎骨折而高位截癱的前體操名將桑蘭，他們的共同點(diǎn)，是神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞出現(xiàn)了不可逆轉(zhuǎn)的壞死。

　　“人體內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞一樣屬于永久細(xì)胞，即不可再生細(xì)胞?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展至今，都無法讓神經(jīng)細(xì)胞再生?！睂O毅進(jìn)一步指出，如脊髓損傷后導(dǎo)致的截癱、腦中風(fēng)后遺留的軀體運(yùn)動(dòng)和感覺功能障礙等，由于神經(jīng)細(xì)胞的不可再生性而使疾病對人體的損害不可逆轉(zhuǎn)。目前的治療手段也只能是基于延緩疾病的進(jìn)展和恢復(fù)尚未完全壞死的神經(jīng)細(xì)胞的功能。

　　神經(jīng)干細(xì)胞是一類具有分裂潛能和自更新能力的母細(xì)胞，具有分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的能力。研究表明，成體神經(jīng)干細(xì)胞主要存在于腦內(nèi)兩個(gè)狹小的區(qū)域：側(cè)腦室的室管膜下區(qū)和海馬齒狀回顆粒下區(qū)，數(shù)量非常稀少。孫毅教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，除上述區(qū)域外，在第四腦室的室管膜區(qū)域、整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)室管膜、脊髓中間管膜上也存在豐富的神經(jīng)干細(xì)胞，這無疑是一個(gè)重大的好消息。

　　由于成體神經(jīng)干細(xì)胞數(shù)量稀少，所處環(huán)境復(fù)雜，使得識(shí)別、解析成體神經(jīng)干細(xì)胞的分子特征及分化譜系面臨巨大的挑戰(zhàn)。他們經(jīng)過潛心鉆研，創(chuàng)新性地采用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析技術(shù)和權(quán)重基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)使檢測精細(xì)到單個(gè)細(xì)胞水平，解析了神經(jīng)干細(xì)胞激活的信號途徑，發(fā)現(xiàn)參與靜息態(tài)神經(jīng)干細(xì)胞激活的奧秘，這些研究成果為闡明哺乳動(dòng)物成體神經(jīng)發(fā)生的機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

　　根據(jù)他們的研究結(jié)論，在靈長類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，再次驗(yàn)證了對激活靜息態(tài)神經(jīng)干細(xì)胞，并通過相應(yīng)手段的干預(yù)，可以促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的譜系分化和遷移。

　　孫毅教授表示：“找到了激活靜息態(tài)神經(jīng)干細(xì)胞的途徑，同時(shí)通過調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境，使神經(jīng)干細(xì)胞朝著神經(jīng)元的方向分化，將對神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病及神經(jīng)損傷的治療提供新的途徑，這將是我們下一步的研究重點(diǎn)。盡管臨床轉(zhuǎn)化之路需要長期的過程，但我們對未來充滿希望。”